TIGIT人源化小鼠

评价抗TIGIT药物理想的体内模型需要:1)类原生的TIGIT表达量;2)高度模拟肿瘤微环境;3)强大的身体免疫系统,能产生明显的效果。由于免疫系统受到损害,传统免疫缺陷小鼠模型无法满足这些需求。南模生物研发TIGIT人源化小鼠模型,提供抗TIGIT药物药效评价的有力工具。

TIGIT免疫检测点受体

TIGIT,属于免疫球蛋白(Ig)蛋白PVR家族。它是由胞外免疫球蛋白可变集(IGV)结构域,与具有ITIM模块的胞内区及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段组成的。脊髓灰质炎病毒受体(PVR或CD155)被认为是TIGIT的高亲和力配体, PVRL2(Nectin2或CD112)与TIGIT的结合能力较弱。

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图1. Inhibition of the cancer immunity cycle by TIGIT (Manieri et al. 2016)

肿瘤免疫循环指的是通过适当的方式发展免疫反应以杀死癌细胞的过程。简言之,树突状细胞从死亡的癌细胞中获取抗原,然后进入淋巴结激活T细胞,激活的T细胞离开淋巴结进入循环系统,穿过血管壁浸润到肿瘤微环境中,T细胞通过特异性受体识别并杀死肿瘤细胞,然后再继续循环。

在细胞毒性T细胞或NK细胞中,TIGIT与任何配体的相互作用都能在癌症免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞(图1):

  • TIGIT可以通过阻止肿瘤细胞的初始死亡和释放肿瘤抗原来抑制NK细胞效应;

  • TIGIT抑制树突细胞协同刺激能力,增加IL-10等抗炎细胞因子的释放;

  • TIGIT+ Tregs或PVR刺激的髓样细胞可以抑制CD8+ T细胞效应或偏斜CD4+ T细胞的极化;

  • TIGIT可以直接抑制CD8+ T细胞效应,或者TIGIT+ treg可以抑制CD8+ T细胞,预防癌细胞的清除。

科学家正在积极开发针对TIGIT检测点的单克隆抗体。阻止TIGIT-CD155相互作用的抗体已被证明可以阻止TIGIT在抑制NK细胞毒性中的作用,并进一步降低肿瘤的生长。

 


TIGIT人源化小鼠

评价抗TIGIT药物理想的体内模型需要:1)类原生的TIGIT表达量;2)高度模拟肿瘤微环境;3)强大的身体免疫系统,能产生明显的效果。由于免疫系统受到损害,传统免疫缺陷小鼠模型无法满足这些需求。

南模生物研发TIGIT人源化小鼠模型,提供抗TIGIT药物药效评价的有力工具。

品系信息

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构建策略

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图2.  TIGIT人源化小鼠构建策略。在 C57BL/6J 遗传背景下,将人源 TIGIT 胞外结构域和鼠源 Tigit 跨膜及胞内结构域编码序列插入小鼠 Tigit 基因的 ATG 位置,在表达人源嵌合体蛋白的同时取代小鼠內源 Tigit 的表达。


验证数据

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图3.  FACS 检测 TIGIT 人源化小鼠极化 CD4+T 细胞中人源 TIGIT 表达。Tigit 人源化杂合子小鼠分离脾脏 Naive CD4+T 细胞,经细胞因子和抗体体外刺激激活扩增后,再使用 PMA/ ionomycin 重刺激,FACS 检测极化后 CD4+T 细胞人源 TIGIT 表达。结果显示:在 TIGIT 人源化小鼠极化CD4+T 细胞中可以检测到人源 TIGIT 的活跃表达,并且人源 TIGIT 和鼠源 Tigit 表达趋势类似。


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References

1.Manieri N A, Chiang E Y, Grogan J L. (2017). TIGIT: A key inhibitor of the cancer immunity cycle. Trends in immunology, 38(1), 20-28.

2.Stanietsky N, Simic H, Arapovic J, et al. (2009). The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(42), 17858-17863.



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