重磅 | AACR抗肿瘤新靶点整理


上月,美国癌症研究协会(AACR)2022年会在新奥尔良成功召开,作为全球历史最悠久、规模最大的癌症研究会议之一,AACR汇聚了来自世界各地的肿瘤学研究成果,如发现的创新靶标、最新的临床前研究数据、或早期临床研究结果等。这些最新研究结果中往往蕴藏了众多的新药开发机会,例如会议上公布的一些新一代抗肿瘤靶点,它们不乏拥有成为下一个“PD-1”的可能。




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谁能尽早对这些新靶点展开研究,谁就更有可能在竞争日益激烈的新药研发中抢占先机。小编在此为大家盘点了AACR会议上公布的新靶点,让我们一起领略一下这些前沿进展,希望能给大家带来一些帮助和启迪。


LSD1


赖氨酸去甲基化酶1 (Lysine Demethylase 1, LSD1)是第一个被报道的组蛋白去甲基化酶,能够对组蛋白和非组蛋白底物进行去甲基化修饰,参与调控基因转录等多种细胞内的基本生命活动。研究发现,LSD1通过调控组蛋白H3的单甲基化赖氨酸4和去甲基化赖氨酸9来调控基因表达,LSD1与诱导肿瘤的产生及发展有关,越来越多的证据表明LSD1是肿瘤固有免疫原性的抑制因子。

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Wanqiang Sheng, Martin W. LaFleur,…, Yang Shi Cell 2018


斯隆—凯特林癌症研究所(MemorialSloan-KetteringCancerCenter)的最新研究发现LSD1的表达与编码 MHC-I 抗原呈递途径的基因之间存在显著负相关,靶向LSD1可使小细胞肺癌(SCLC)细胞对 MHC-I 限制性T细胞依赖性细胞溶解敏感,并增强 ICB在难治性SCLC肿瘤中的功效。这些研究为使用 LSD1抑制剂增强对SCLC免疫治疗的反应提供了依据。


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GPR65


实体瘤的生长依赖酸性肿瘤微环境(TME)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM),酸性肿瘤微环境为恶性肿瘤的进展提供了能量来源,肿瘤相关巨噬细胞则可以抑制正常的免疫反应。GPR65是一种pH感应G蛋白偶联受体,是人类癌症中低pH诱导的免疫抑制的关键决定因素,其表达能够影响TME和TAM的功能。来自多个实体瘤的单细胞RNA测序(scRNAseq)数据显示,GPR65和下游通路基因在人类癌症的骨髓和其他先天免疫细胞中普遍表达;早期的动物实验则发现B16.F10荷瘤小鼠中GPR65信号通路的基因消融可上调 TAM中的免疫刺激基因并显着降低肿瘤生长。


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Clin Transl Med . 2022 Mar;12(3):e771.



这些发现将 GPR65 确定为一种新的先天免疫检查点,并表明 GPR65 抑制可能对癌症非常有益。美国生物技术公司Pathios Therapeutics开发的GPR65小分子抑制PTT-3213,能够显著增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞和自然杀伤T细胞,能够协同PD1抗体在小鼠MC38肿瘤模型中产生更好的药效。


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VSIG4


VSIG4是一种与B7家族免疫调节蛋白相关的免疫检查点,在肝脏、树突状细胞、中性粒细胞和静息巨噬细胞中高水平表达,但在其他器官(包括肺、心脏、脾脏和淋巴结)中低水平表达,而在T细胞和B细胞中不表达。该蛋白是补体C3片段C3b和iC3b的受体,能抑制替代补体途径转化酶,并能抑制T细胞增殖、IL-2生成和Th细胞依赖性体液免疫应答,在肿瘤微环境中,VSIG4在M2型巨噬细胞或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上表达,与CD8+ T细胞上的配体结合后,抑制T细胞的细胞毒作用,从而促进肿瘤的进展;使用VSIG4的抗体阻断VISG4与CD8+ T细胞的作用后,能够解除对T细胞的功能抑制,同时使M2型巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞,刺激CD8+ T细胞的增殖,从而抑制肿瘤。


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SCIENCE ADVANCES • 9 Jan 2019 • Vol 5, Issue 1


美国生物技术公司Verseau Therapeutics开发了一种VSIG4特异性抗体,它在体外、离体和体内模型中均表现出了重新极化M2样巨噬细胞和诱导广泛免疫激活的能力。为了确定靶向VSIG4是否可以在体内产生抗肿瘤作用,Verseau用同系小鼠模型进行了药效实验,结果发现在单用抗VSIG4抗体 和与抗 PD-1 联合给药的同系小鼠模型中均观察到肿瘤生长抑制。


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CD155


CD155(PVR/Necl-5)是一种细胞黏附分子,CD155基因位于人19号染色体上,在肿瘤进展中发挥重要作用。CD155通过调节肿瘤相关信号通路,影响细胞增殖、迁移侵袭及黏附,其主要配体有TIGIT、CD96和CD226。在多种类型肿瘤细胞上均检测到CD155表达上调,且与患者预后不良密切相关,可作为预测肿瘤患者生存的生物标志物。CD155及其相应受体有望成为免疫疗法的新型靶点,在肿瘤治疗领域具有极大潜力。

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Immunol Rev. 2017. 276(1):112-120


以色列新药研发公司Nectin Therapeutics在AACR2022年会上公布了其开发的CD155抗体,NTX-1088。该抗体可以结合PVR,阻断PVR与TIGIT、CD96和CD226的相互作用,抑制信号传导。同时,已公布的研究结果显示,与抗tigit单抗(tiragolumab)相比,NTX-1088作为单一药物在激活T和NK细胞方面表现出明显的优势。与其他ICIs相比,NTX-1088表现出强烈的抗肿瘤作用,同时肿瘤内CD137+、DNAM1+、CD8+ T细胞显著升高。


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CD200R1


CD200R1在人T细胞和骨髓细胞上广泛表达;并与其同源配体CD200结合以抑制免疫细胞的活性。在CD200R1通路中的多个部件都有观察到与肿瘤免疫相关联,包括受体、其同源配体CD200和其下游适配蛋白DOK2。这些研究表明CD200R1可能是癌症免疫监测的关键检查点和有希望的治疗靶点。


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硅谷基因检测公司23andMe开发了23ME-00610,这是一种完全人源化的单克隆抗体,它以高亲和力与 CD200R1的所有功能相关同种型和单倍型结合,以靶向依赖于CD200R1 免疫抑制途径。前期研究结果发现23ME-00610有可能逆转TME 中CD200介导的免疫抑制,从而增强癌症患者的抗肿瘤T细胞功能。


PSGL-1


PSGL-1主要由白细胞(中性粒白细胞、单核细胞、某些T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)表达,并分布于白细胞微绒毛区域的顶部,它是一种粘附分子,介导白细胞粘附,是炎症细胞浸润的重要调节因子。在炎症过程中,血管内皮细胞上的P-选凝素或者E-选凝素与白细胞上的PSGL-1结合,介导了白细胞在血管内皮细胞上的滚动,从而启动了炎症过程中的级联反应,最终导致白细胞向炎症部位迁移。


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美国生物技术公司Verseau Therapeutics公布了其开发的VTX-0811,这是一种抗PSGL-1单克隆抗体,它能将M2样巨噬细胞重新极化为更像M1的状态。此外,VTX-0811在黑色素瘤的人源化小鼠 PDX 模型中也显示出不错的疗效,与PD-1药物相比,VTX-0811表现出了更强的抑制肿瘤生长的能力。


IL-8


白介素8(interleukin-8,IL-8)是一种趋化性细胞因子属于CXC-2亚家族,在体内主要由单核细胞、免疫细胞、上皮细胞等分泌,参与炎症和体内的免疫防御反应。其受体CXCR有两个亚型,分别为CXCR1和 CXCR2,具有促进肿瘤细胞的作用。大部分肿瘤可分泌IL-8来促进自身的生长,如肺癌,乳腺癌和结直肠癌,肾癌,膀胱癌,参与构成肿瘤生存微环境。肿瘤细胞的IL-8常常处于过表达状态,产生过量的IL-8。进展期和晚期肿瘤的患者,IL-8的水平最高。


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百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb,BMS)公布了BMS-986253的最新研究结果。BMS-986253是一种全人源IgG1抗 IL-8单克隆抗体,BMS开展了BMS-986253联合anti-PD-1 nivolumab (NIVO) 和 anti-CTLA-4 ipilimumab (IPI)的临床试验,初步结果表明BMS-986253 + NIVO 耐受性良好,没有剂量限制性毒性,并表现出初步的抗肿瘤活性。


LIF


白血病抑制因子(LIF)是一种与肿瘤生长和转移相关的免疫抑制细胞因子。LIF可在不同的细胞中表达,包括活化的T细胞、单核细胞、胶质细胞、肝脏成纤维细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞、胸腺上皮细胞和许多其他细胞。它是一种IL6类细胞因子,可通过抑制分化影响细胞生长,LIF能够促进免疫抑制肿瘤微环境,阻碍细胞毒性CD8+ T细胞募集。LIF过表达与包括PDAC在内的多种肿瘤类型的不良预后和化疗耐药性相关。


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Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2021. Feb 25; 69(1): 2.


阿斯利康(AstraZeneca)公布了人源化单克隆抗体AZD0171的最新研究结果,AZD0171可特异性结合LIF,阻止下游信号传导。在一项1期剂量递增研究 (NCT03490669) 中,AZD0171单一疗法表现出可控的安全性,并在34.2%的晚期实体瘤患者中阻止了癌症恶化。根据临床前数据,AZD0171 可能起到刺激抗肿瘤免疫反应的作用,与 PD-L1 抑制剂 durvalumab 联合使用可以延长这种反应并克服转移性PDAC患者的外周耐受性。


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PTPN2


PTPN2,是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的一员,该家族成员作为信号分子,参与调节多种细胞进程,包括细胞生长、分化、有丝分裂周期和致癌转化。早期的一项研究发现,患癌小鼠的免疫系统中删除表达PTPN2的基因,消除了所有小鼠的结肠癌;此外,另一项实验显示,删除Ptpn2结合PD-1阻断疗法成功消除了四分之一携带极具侵袭性且对治疗耐药的黑色素瘤的小鼠的肿瘤。PTPN2 的小分子抑制剂为癌症免疫治疗提供了一种有前景的新策略。

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J Clin Invest . 2021 Jan 4;131(1):e140281.


美国博德研究所(Broad Institute)展示了PTPN2小分子抑制剂ABBV-CLS-484 的验证数据,ABBV-CLS-484是PTPN2和PTPN1的有效催化抑制剂。在多种小鼠癌症模型上单独使用ABBV-CLS-484均表现出了强大的抗肿瘤免疫,其疗效与抗 PD-1治疗相当。进一步的研究发现ABBV-CLS-484 的功效主要依赖于 CD8+ T 细胞,与抗PD-1相比,ABBV-CLS-484 治疗导致更高水平的T细胞浸润到肿瘤中,并且扩增的T细胞克隆库更多样化。


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上述只是部分新靶点的研究结果,实际上此次AACR2022年会上公布的研究结果是及其丰富的,笔者也将主要新靶点的相关研究结果整理成表格,有兴趣的朋友可以根据表格检索AACR官网,详细了解这些新靶点的研究进展。从表中我们可以看到,已经有部分中国公司在探索新靶点上崭露头角,在仿制到创新的道路上,中国企业正在慢慢转型。


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新一代抗肿瘤靶点研究模型


每年的AACR大会虽然聚焦的都是肿瘤研究,但几乎所有的研究结果都离不开动物模型,可以说,能够冲刺临床的候选药物,它们早期在动物模型实验中都有拿得出手的优秀数据。南模生物历来重视这些动物模型的自主研发,目前已拥有大部分新兴免疫检查点的相关研究模型,详见下表


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免疫检查点人源化动物模型主要应用于激活免疫系统的靶向药物,对于识别肿瘤细胞的靶向药物,我们可以选择“免疫健全野生型小鼠+同系的靶点人源化细胞系移植瘤”进行研究。例如CLDN18.2、Her2、B7-H3等在肿瘤细胞上备受关注的靶点,南模生物均开发了相应的人源化细胞系,详见下表:


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南模生物深耕基因编辑领域,提供全方位模式生物服务,包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等,满足不同实验室需求。


本文内容整理自AACR 2022官网



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