PD-L1人源化小鼠

程序性死亡配体1(PD-L1,也称为B7-H1)是一种在肿瘤细胞或肿瘤微环境相邻宿主免疫细胞表面表达的免疫检测点。 PD-L1 人源化小鼠是一个很好的验证针对人 PD-L1 抗体药效的体内模型。

程序性死亡配体1(PD-L1,也称为B7-H1)是一种在肿瘤细胞或肿瘤微环境相邻宿主免疫细胞表面表达的免疫检测点。它与T淋巴细胞表面的PD-1相结合,传递抑制性第二信号,导致T细胞或其他免疫细胞的的活化受到抑制。由于T淋巴细胞在抗肿瘤免疫当中发挥着重要的作用,介导获得抗肿瘤免疫力,肿瘤微环境中PD-L1的高表达可以显著抑制肿瘤浸润性T细胞的功能,从而逃脱免疫监视。

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图1. Simplified illustration of the complex interaction between PD-1 and PD-L1 (Hartkopf et al. 2016)


PD-L1在多数恶性肿瘤中广泛而多样的表达,在许多癌症患者中,抑制 PD-L1的表达有利于延长总生存期,包括肺癌,黑色素瘤,肾癌和膀胱上皮癌等。PD-L1的表达受肿瘤细胞内在信号和外在信号的诱导。内在信号,PD-L1的表达可以通过激活蛋白激酶B(PKB),转录激活因子3(STAT3)等信号通路,KRAS的活化信号转导途径和EGFR途径的活化来驱动。除了肿瘤细胞的固有信号,PD-L1表达也可以通过外源性诱导的信号。浸润免疫细胞分泌的干扰素γ是诱导PD-L1所必需的。Atezolizumab(MPDL3280A)Avelumab(MSB0010718C)和Durvalumab(MEDI4736)三种人源化单克隆抗体可与PD-L1结合,在临床试验中显示了显著的治疗效果。


PD-L1人源化小鼠


品系信息

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构建策略

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图2. PD-L1人源化小鼠构建策略。在 C57BL/6J 遗传背景下,将人源 PD-L1 蛋白编码序列插入小鼠 Pd-l1 基因的 ATG 位置,在表达全人源 PD-L1 蛋白的同时取代小鼠內源 Pd-l1 的表达。


验证结果

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图3. FACS 检测 PD-L1 人源化纯合子小鼠和野生型小鼠脾脏淋巴细胞 PD-L1 表达。

结果显示:在人源化 PD-L1 纯合子小鼠脾脏 T细胞和 B细胞中均可以检测到人源PD-L1 的表达。(与 CrownBio 合作完成)


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图4. PD-L1 人源化小鼠 MC38 荷瘤模型体内抗肿瘤药效验证。PD-L1 人源化纯合子小鼠接种 MC38 人源化结肠癌细胞系(表达人源 PDL1,不表达鼠源 PD-L1),肿瘤生长至约 100 mm3随机将动物分组为对照组和治疗组(n=5)。结果显示: 针对人的 PD-L1 抗体有非常显著的抗肿瘤效果(TGI: 抑瘤率 , p<0.01),证明 PD-L1 人源化小鼠是一个很好的验证针对人 PD-L1 抗体药效的体内模型。


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References

1.Xu W, Jiang H, Gao J, et al. (2014) “The upregulation of immune checkpoint ligand PD-L1 in tumour microenvironment.” Scand J Immunol 80(1):71-72. doi: 10.1111/sji.12177.

2.Hartkopf A D, Taran F A, Wallwiener M, et al. (2016) “PD-1 and PD-L1 Immune Checkpoint Blockade to Treat Breast Cancer.” Breast Care 11:385-390.

3.Al-Ahmadie H (2016) “PD-L1 expression in penile cancer: a new frontier for immune checkpoint inhibitors?” Ann Oncol 27 (9): 1658-1659.



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