OX40人源化小鼠

OX40的双重作用创造了一个更有利于抗肿瘤免疫反应的肿瘤微环境。南模生物自主研发的OX40人源化小鼠模型为深入研究与OX40相关的药物功效、效能和不良影响提供了强有力的工具。与传统的免疫缺陷小鼠不同,它不仅携带了人类的OX40,而且还具有完整的免疫系统,因此是更相关、更可靠、更准确的模型。

T细胞的刺激过程

抗原刺激T细胞经历四个阶段,包括激活,膨胀,收缩,和长寿命记忆的发展。抗原刺激后,幼稚的Ag特异性T细胞增殖并形成效应T细胞池,当抗原被移除时,抗原特异性T细胞收缩,留下一小块记忆T细胞。

OX40免疫检测点信号通道

OX40是活化的细胞毒性T细胞和调节性T细胞(Treg细胞)表面表达的共刺激分子。据报道, OX40和OX40L的相互作用能够在OX40的胞内区域内招募TNFR相关(TRAFs)分子。TRAF2和3可激活经典的NF-κB1途径或非经典的NF-κB2途径,这两者对于细胞存活至关重要。

OX40信号可以增加活化CD4 + T细胞分泌细胞因子(例如IL-2,IL-4,IL-5,IFN-γ)的能力。目前已经清楚地证明,OX40信号可以增强Th1和Th2细胞的发展。OX40刺激的T细胞也增加T细胞存活相关受体的表达,如:IL-7Rα(CD127),IL-2Rα(CD25)和IL-12Rβ2。

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图1. OX40/OX40L interactions impact the four phases of the T cell lifespan (Jensen et al. 2010).


众所周知,Tregs的作用是限制免疫反应。OX40-OX40L信号可以阻断Tregs抑制T细胞以及减少Tregs生成的能力。OX40将通过抑制Tregs的免疫抑制效应并限制其种群,进一步扩大T细胞活化效应。

抗OX-40的管理增加了外周血CD4+和CD8+ T细胞的增殖,增加了召回幼稚T细胞的反应,并增加了内源性肿瘤特异性免疫反应。目前,在早期的癌症临床试验中,已经对几种竞争性的抗OX40抗体进行了测试,积累的临床前证据支持其在癌症治疗中的应用价值。

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图2. OX40 and OX40L expression, interaction and molecular consequences. None or minimal OX40 and OX40L is expressed. Expression of both is increased by antigen presentation to the T cell receptor and the engagement of co-stimulatory molecules (CD28 with CD80 and CD86, and CD40L with CD40) in a mechanism that involves the influx of calcium. OX40L is expressed on both APC and T cell, while OX40 expression is limited to T cell. Arrows denote positive effects; barred lines denote negative effects. And factors affecting expression are highlighted. (Webb G.J., 2016)


OX40人源化小鼠

众所周知,OX40的双重作用创造了一个更有利于抗肿瘤免疫反应的肿瘤微环境。我们的OX40人源化小鼠模型为深入研究与OX40相关的药物功效、效能和不良影响提供了强有力的工具。与传统的免疫缺陷小鼠不同,它不仅携带了人类的OX40,而且还具有完整的免疫系统,因此是更相关、更可靠、更准确的模型。


品系信息

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构建策略

在 C57BL/6J 遗传背景下,将人源 OX40 胞外结构域和鼠源 Ox40 跨膜及胞内结构域编码序列插入小鼠 Ox40 基因的 ATG 位置,在表达人源嵌合体蛋白的同时取代小鼠內源 Ox40 的表达。


验证数据

  • OX40人源化小鼠淋巴结T细胞流式分析(FACS)数据

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图3.  FACS 检测OX40 人源化小鼠脾脏淋巴细胞 OX40 表达。

OX40 人源化杂合子小鼠脾脏淋巴细胞经 anti-CD3 和 antiCD28 刺激 48h 后收集细胞染色,同时设立不刺激组,FACS 检测鼠源和人源 OX40表达。结果显示:OX40 人源化杂合子小鼠活化的 CD4+和 CD8+T 淋巴细胞中均可以检测到人源 OX40 的表达,并且人源OX40 和鼠源 Ox40 表达趋势类似。


  • OX40人源化小鼠MC38荷瘤模型体内验证结果

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图4. OX40 人源化小鼠MC38 荷瘤模型体内抗肿瘤药效验证。OX40 人源化杂合子小鼠接种MC38 结肠癌细胞系,肿瘤生长至约100 mm3随机将动物分组为对照组和治疗组(n=8)。结果显示:针对人的OX40 抗体显示出非常显著的抗肿瘤效果(p<0.001)。


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References

1.Jensen S M, Maston L D, Gough M J, et al. (2010, October). Signaling through OX40 enhances antitumor immunity. Seminars in oncology (Vol. 37, No. 5, pp. 524-532). WB Saunders.

2.Ito T, Wang Y H, Duramad O, et al. (2005). TSLP-activated dendritic cells induce an inflammatory T helper type 2 cell response through OX40 ligand. Journal of Experimental Medicine, 202(9), 1213-1223.

3.Webb G. J.; et al. OX40, OX40L and autoimmunity: a comprehensive review. Clinical reviews in allergy & immunology. 2016, 50(3): 312-332.


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