Cell | 条件性基因敲除小鼠模型帮助揭示SETD2在干扰素抗病毒效应中的重要功能

2017-08-12 20:14 by 南模生物


干扰素是机体抵抗病毒感染的关键性细胞因子,通过激活胞内JAK-STAT信号通路诱导一系列干扰素诱导性基因(IFN-stimulated genes ,ISGs)的表达,从而激活机体的抗病毒能力,为机体建立抵抗病毒感染、维持免疫稳态的重要防线。干扰素信号调控异常与炎症性疾病、慢性感染性疾病发生发展等密切相关。尽管IFNα诱导的信号通路在宿主抗病毒反应方面的重要作用已经认识的比较清楚,然而这一信号通路是如何被调控的,目前的研究并不是太多。此外,I型干扰素是目前临床用于治疗慢性乙型肝炎的常用药之一,然而其总体有效率较低,治疗效果亟待提高。因此,全面深入认识干扰素抗病毒效应的具体机制以寻找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意义。


近年来生物医学的一个研究热点是探究表观遗传学机制在众多生理病理过程中如何发挥重要调节作用。自2004年Danny Reinberg实验室在Nature上发表第一篇关于SET9介导p53蛋白甲基化调控其活性的文章以来,非组蛋白甲基化(包含赖氨酸甲基化和精氨酸甲基化)修饰成为了近10多年来表观遗传领域的一个研究热点,目前已有上百个参与细胞内各个重要信号通路的蛋白被报道有甲基化修饰并且具有重要的调控功能。


甲基转移酶通过调控组蛋白甲基化参与多种免疫应答过程与免疫性疾病的发生,然而目前尚不清楚表观遗传酶分子如何直接调控细胞内信号转导蛋白质分子翻译后修饰机制及其在干扰素抗病毒免疫应答功能的具体作用。


在“Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral Activity”这项研究中,医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士与浙江大学医学院免疫学研究所博士生陈坤等发现组蛋白甲基转移酶SETD2分子能够直接催化干扰素下游信号蛋白分子STAT1的甲基化,从而增强干扰素效应信号,促进机体的抗病毒免疫功能。


为了阐明HBV感染情况下IFNα信号通路的调控机制,曹雪涛院士团队首先成功构建了感染HBV的HepG2.2.15细胞系。借助于构建好的HBV感染细胞模型,曹雪涛院士团队对包含有711个已知的表观调控分子的siRNA库进行了一次高通量筛选,发现了STAT1甲基化修饰的调控元件SETD2是干扰素通路的一个增强子。通过制备肝细胞中特异性敲除SETD2基因的小鼠模型体内实验,证实SETD2能显着增强干扰素抑制HBV体内复制的效应。


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Fig1. SETD2 in Hepatocytes Promotes IFNa-Mediated Inhibition of HBV Replication. (D) PCR analysis of loxp and cre genes in genomic DNA (left) and immunoblot analysis of Setd2 in lysates of primary hepatocytes (right) from wild-type C57BL/6 mice, Setd2fl/fl Alb-cre-, and Setd2fl/fl Alb-cre+ mice. b-actin was used as loading control.


机制研究表明,SETD2分子通过其SET结构域发挥甲基转移酶活性,直接催化信号蛋白STAT1的第525位赖氨酸发生单甲基化修饰(STAT1-K525me1),从而促进干扰素效应信号的活化。此外,SETD2还可以选择性地催化干扰素诱导性基因远端启动子区发生组蛋白H3K36me3的修饰,从而直接促进这些具有抗病毒作用基因的转录活化和表达。SETD2在促进干扰素基因的表达方面真可谓是一箭双雕。


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Fig2. Multilayer epigenetic modulations of IFNa-dependent signaling responses by the methyltransferase SETD2 are essential for the amplification of antiviral immunity.


总的来说,该研究揭示了甲基转移酶SETD2分子在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能,为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。该工作进一步完善了干扰素效应信号的调控网络,揭示了SETD2分子直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制,为免疫调控机制的研究提供了新的思路。


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